В перспективе модель может использоваться для изучения механизмов болезни и тестирования потенциальных лекарственных препаратов.

Исследование выполнено специалистами Пироговского Университета и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова при участии ученых из других научных организаций. Результаты опубликованы в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology.

История исследования началась в 2016 году. В семье из Нижнего Новгорода первый ребенок умер в возрасте около трех-четырех лет от тяжелого заболевания. Позднее сходные симптомы появились и у второй дочери. Семья обращалась за медицинской помощью к специалистам из Университетской клиники Гейдельберга в Германии, где обследование указало на нарушения, связанные с обменом биотина — витамина B7, однако установить точную причину заболевания немецким врачам не удалось.

После возвращения в Россию семья обратилась за помощью к отечественным генетикам. Исследованием руководил Егор Борисович Прохорчук, доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, директор Института биомедицины (МБФ) Пироговского Университета. Было проведено полноэкзомное секвенирование ДНК пациентки, была проведена сложная интерпретация генетических данных. 

«В 2016 году полноэкзомное секвенирование только начинало входить в стандарт медико-генетического консультирования. Мы его провели, и спустя три-четыре месяца стало приблизительно понятно, с чем связано заболевание. В одном из транспортеров биотина, а именно в кодирующем его гене SLC5A6, были обнаружены мутации, которые до этого нигде в мире не были описаны», — рассказал Егор Борисович Прохорчук.

Один измененный аллель девочка получила от матери, второй — от отца. Однако исследователям еще предстояло установить, действительно ли найденные варианты стали причиной болезни.

«Мы надеялись, что причина именно в этом, но доказательств не было. Каждый человек отличается от другого огромным количеством мутаций, и не факт, что именно найденные изменения вызывают заболевание», — пояснил Егор Борисович Прохорчук.

Задачей врачей Института Вельтищева Пироговского Университета было провести клиническую диагностику и определить направление генетического поиска. Для этого специалисты проводили внутренние консилиумы и комплексную дифференциальную диагностику.

«Мы пытались соотнести клинические проявления девочки с генетическими данными. Особенно важным было сочетание симптомов: задержка развития, приступы тошноты и рвоты, эпизоды ухудшения состояния, ацидоз. Вместе с ними учитывались характерные изменения в обмене органических кислот и ацилкарнитинов. Мы вместе разбирали, какие гены могут быть задействованы при таком симптомокомплексе. В итоге пришли к единому мнению о предположительном диагнозе, который затем проверяли на мышиной модели», — пояснила Екатерина Александровна Николаева, доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры инновационной педиатрии и детской хирургии Института непрерывного образования и профессионального развития Пироговского Университета, главный научный сотрудник отдела клинической генетики Института Вельтищева Пироговского Университета. Именно она как врач-генетик курировала эту работу. 

Значение совместной работы врачей и генетиков

подчеркнул Егор Борисович Прохорчук:

В 2018 году Петр Владимирович Сергиев, впоследствии возглавивший НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ имени М.В. Ломоносова, откликнулся на предложение коллег из Пироговского Университета создать мышиную модель с теми же мутациями, которые были обнаружены у пациентки.

Сначала ученые получили животных с одним из генетических вариантов. В гомозиготном состоянии он оказался летальным, тогда как в гетерозиготном мыши были жизнеспособны. Затем была получена линия со вторым вариантом. Скрещивание животных позволило проверить исходную гипотезу.

«Когда скрестили этих двух мышей и получили ровно такой же генотип, как и у больной девочки, то фенотипы по биохимии и метаболизму биотина показали высокую степень совпадения с показателями пациентки. В этом, собственно, и заключается открытие: мутации, которые раньше не были описаны, показали, что они приводят к заболеванию», — рассказал Егор Борисович Прохорчук.

В чем уникальность результата

За время работы появились предварительные сообщения о других пациентах со сходными генетическими изменениями. Российским исследователям удалось дополнить клинические наблюдения экспериментальными доказательствами.

«К нам обратились в 2016 году, а статья опубликована в 2026-м. Десять лет прошло. В фундаментальной науке это долгий путь. Но настоящие открытия так или иначе не могут быть сделаны быстро. Если вы хотите внести вклад в фундаментальные знания для всего человечества, такое открытие может потребовать много сил и времени. И эта работа указывает на то, что фундаментальная наука — это “игра вдолгую”», — отметил Егор Борисович Прохорчук.

Ученый высоко оценил значение полученного результата:

«Я считаю, что это уникальная модель, ее нет нигде в мире. Думаю, что она будет востребована, и не только в России. Это открытие мирового класса».

От фундаментального открытия к поиску терапии

Результаты исследования имеют значение и для клинической практики.

«Это довольно новая форма патологии, о которой врачам нужно знать и думать. Наше исследование функционально доказало, что такое заболевание существует и своевременная диагностика критически важна. Кроме того, результаты дают почву для дальнейших исследований», — отметила Екатерина Александровна Николаева.

Следующей задачей ученых станет поиск подходов к терапии.

«Если есть мышиная модель, то на этой модели можно пробовать те лекарства, которые в дальнейшем могут быть предназначены для этой категории пациентов. Мне кажется, это большой труд коллектива — генетиков, биохимиков, молекулярных биологов и эмбриологов, которые создали эту животную модель. Для России эта работа практически уникальна», — подчеркнул Егор Борисович Прохорчук.

Созданную линию можно поддерживать и воспроизводить, сохраняя необходимые генетические варианты в последующих поколениях. Это делает модель научным ресурсом, которым смогут воспользоваться другие исследовательские коллективы.

Совместная работа клиницистов, генетиков и экспериментальных биологов позволила пройти путь от сложного клинического случая до подтверждения причины заболевания и создать основу для дальнейших исследований.

Пресс-служба Пироговского Университета